क्या पीसीएसके 9 नई कोलेस्ट्रॉल "चमत्कार" दवाओं को रोकता है?

पीसीएसके 9 अवरोधक वादा दिखाते हैं, लेकिन हमें बहुत अधिक जानकारी चाहिए

एंटी-कोलेस्ट्रॉल दवाओं की एक नई श्रेणी- पीसीएसके 9 अवरोधक-कार्डियोलॉजी समुदाय के भीतर बहुत सी चर्चा पैदा कर रहा है, और विभिन्न रिपोर्टों से पता चलता है कि इन नई दवाओं को मरीजों के लिए एक अच्छा विकल्प हो सकता है, जिन्हें स्टेटिन लेने में कठिनाई होती है। पहले दो पीसीएसके 9 अवरोधक-रिपथा (evolucumab) और प्रalu (alirocumab) - 2015 में उपयोग के लिए अनुमोदित हैं।

पीसीएसके 9 अवरोधक दवाएं वास्तव में कोलेस्ट्रॉल-कम करने में एक बड़ी सफलता का प्रतिनिधित्व कर सकती हैं।

हालांकि, उनकी दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावशीलता अभी तक पूरी तरह से स्थापित नहीं हुई है। वह, और उनकी बहुत अधिक लागत, अधिकांश डॉक्टरों को आज भी क्लीनिकल दवा में उनके उचित स्थान के बारे में अनिश्चितता छोड़ देता है।

पीसीएसके 9 अवरोधक कैसे काम करते हैं?

ये दवाएं जिगर में "प्रोप्रोटीन कन्वर्टेज सबिलिसिन / केक्सिन 9" (पीसीएसके 9) नामक कोलेस्ट्रॉल नियामक को रोकती हैं। यकृत कोशिकाओं की सतह में एलडीएल रिसेप्टर्स होते हैं, जो एलडीएल कणों को प्रसारित करते हैं (जिसमें एलडीएल कोलेस्ट्रॉल होता है ) और उन्हें रक्त से हटा दें। एलडीएल कणों और एलडीएल रिसेप्टर्स दोनों को यकृत कोशिकाओं में स्थानांतरित किया जाता है, जहां एलडीएल कण अलग हो जाते हैं। एलडीएल रिसेप्टर्स फिर यकृत कोशिकाओं की सतह पर लौटते हैं, जहां वे अधिक एलडीएल कणों को "जाल" कर सकते हैं।

पीसीएसके 9 एक नियामक प्रोटीन है जो एलडीएल रिसेप्टर्स से भी जुड़ा हुआ है। पीसीएसके 9 द्वारा बंधे एलडीएल रिसेप्टर्स को सेल सतह पर वापस पुनर्नवीनीकरण नहीं किया जाता है, बल्कि इसके बजाय सेल के अंदर टूट जाता है।

इसलिए, पीसीएसके 9 रक्त प्रवाह से एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को हटाने के लिए यकृत की क्षमता को सीमित करता है। पीसीएसके 9 को अवरुद्ध करके, ये नई दवाएं एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को हटाने और एलडीएल रक्त स्तर को कम करने की जिगर की क्षमता को प्रभावी ढंग से सुधारती हैं।

जब एक पीसीएसके 9 अवरोधक उच्च खुराक स्टेटिन थेरेपी में जोड़ा जाता है, एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर नियमित रूप से 50 मिलीग्राम / डीएल से नीचे चलाया जाता है, और अक्सर 25 मिलीग्राम / डीएल या उससे कम तक होता है।

पीसीएसके 9 अवरोधक

जब 2000 के दशक की शुरुआत में पीसीएसके 9 नियामक प्रोटीन की खोज की गई, तो वैज्ञानिकों ने तुरंत यह स्वीकार किया कि इस प्रोटीन को अवरुद्ध करने से एलडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर में काफी कमी आएगी। ड्रग कंपनियां तुरंत पीसीएसके 9 इनहिबिटर विकसित करने की दौड़ में लॉन्च हुईं।

उल्लेखनीय है कि इनमें से दो दवाएं पहले से ही नैदानिक ​​परीक्षणों में विकसित और परीक्षण की जा चुकी हैं: evolucumab (अम्जन द्वारा विकसित Repatha) और alirocumab (प्रोनेंट, Sanofi और Regeneron द्वारा विकसित)। इन दोनों दवाओं में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी हैं , जो केवल पीसीएसके 9 पर प्रभाव डालती हैं, और (सैद्धांतिक रूप से, कम से कम) कहीं और नहीं। वे दोनों उपकरणीय इंजेक्शन (जैसे इंसुलिन थेरेपी) द्वारा प्रशासित होते हैं, और प्रति माह एक या दो बार दिए जाते हैं।

पीसीएसके 9 अवरोधक के साथ नैदानिक ​​परीक्षण

शुरुआती नैदानिक ​​परीक्षणों का विकास evolucumab (ओएसएलईआर परीक्षण) के साथ किया गया था और इन नई दवाओं की सुरक्षा और सहनशीलता का आकलन करने के लिए डिज़ाइन किए गए अलिरोकैमब (ओडीएसएसईई परीक्षण) के साथ।

इन परीक्षणों में, 4500 से अधिक मरीजों जिनके कोलेस्ट्रॉल के स्तरों को इलाज करने में मुश्किल साबित हुई थी, इन दवाओं में से एक या अन्य प्राप्त किया गया था। मरीजों को एक पीसीएसके 9 अवरोधक को एक स्टेटिन दवा, या अकेले एक स्टेटिन दवा के साथ प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया गया था। ध्यान दें कि किसी भी रोगी को केवल पीसीएसके 9 अवरोधक के साथ इलाज नहीं किया गया था।

सभी अध्ययन प्रतिभागियों को स्टेटिन्स प्राप्त हुए।

इनमें से सभी परीक्षणों में परिणाम समान थे-एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को एक पीसीएसके 9 अवरोधक को लगभग 60 प्रतिशत प्राप्त करने वाले मरीजों में कम किया गया था, जबकि अकेले एक स्टेटिन के साथ इलाज समूहों की तुलना में। इन प्रारंभिक परीक्षणों को विशेष रूप से कार्डियोवैस्कुलर परिणामों में सुधार को मापने के लिए डिज़ाइन नहीं किया गया था, लेकिन पीसीएसके 9 अवरोधक प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक लोगों में मनाए गए परिणामों को आशाजनक लग रहा था।

2016 के अंत में, ग्लैगोव ​​अध्ययन से पता चला कि, 9 68 लोगों में कोरोनरी धमनी रोग (सीएडी) के साथ जो कि या तो evolocumab प्लस एक स्टेटिन या एक स्टेटिन के साथ इलाज के लिए यादृच्छिक थे, जो evolocumab प्राप्त (औसत पर) मात्रा में 1 प्रतिशत की कमी प्राप्त उनके एथेरोस्क्लेरोटिक प्लेक के - एक काफी अनुकूल परिणाम।

पीसीएसके 9 अवरोधक, चार आईआईआर परीक्षण पर नैदानिक ​​परिणामों का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया पहला प्रमुख परीक्षण 2017 की शुरुआत में प्रकाशित हुआ था। इस बड़े अध्ययन ने सीएडी के साथ 27,000 से अधिक लोगों को नामांकित किया, और फिर उन्हें evolocumab प्लस एक स्टेटिन बनाम एक स्टेटिन बनाम यादृच्छिक रूप से याद किया। 22 महीने के औसत अनुवर्ती समय के बाद, विकासवादी समूह में नैदानिक ​​परिणामों में सांख्यिकीय दृष्टिकोण से काफी सुधार हुआ, हालांकि केवल मामूली सीमा तक। विशेष रूप से, दिल के दौरे का खतरा 1.5 प्रतिशत कम हो गया था, आक्रामक चिकित्सा चिकित्सा की आवश्यकता 1.5 प्रतिशत तक और जोखिम का जोखिम 0.4 प्रतिशत तक था। मौत की घटनाओं में काफी कमी नहीं आई थी। हालांकि यह संभावना है कि नैदानिक ​​लाभ की परिमाण लंबे अनुवर्ती समय के साथ सुधार करेगी, निश्चित रूप से दस्तावेज करना कि मामले में कुछ और साल लगेंगे।

पीसीएसके 9 अवरोधक के साथ साइड इफेक्ट्स

पीसीएसके 9 अवरोधकों के साथ नैदानिक ​​अध्ययन में, अधिकांश रोगियों के पास कम से कम कुछ दुष्प्रभाव होते थे-मुख्य रूप से इंजेक्शन साइट पर त्वचा प्रतिक्रियाएं होती थीं, लेकिन प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में मांसपेशियों में दर्द ( स्टेटिन के मांसपेशियों के दुष्प्रभावों के समान) और न्यूरोकॉग्निटिव समस्याएं (विशेष रूप से, अम्लिया और स्मृति हानि)। प्रारंभिक अध्ययनों में यह बाद का दुष्प्रभाव लगभग 1 प्रतिशत रोगियों में पीसीएसके 9 अवरोधक को यादृच्छिक रूप से देखा गया था।

संज्ञानात्मक समस्याओं की घटनाएं, जबकि कम, ने कुछ चेतावनी झंडे उठाए हैं। चार आईईआर परीक्षण के उप-अध्ययन में, अकेले स्टेटस प्राप्त करने वाले लोगों की तुलना में, evolocumab प्लस एक स्टेटिन प्राप्त करने वाले लोगों के बीच संज्ञानात्मक कार्य में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। हालांकि, सवाल यह बनी हुई है कि लंबे समय तक कोलेस्ट्रॉल का स्तर बहुत कम स्तर तक चला रहा है या नहीं, संज्ञानात्मक गिरावट का खतरा बढ़ सकता है, जो भी दवाओं को ऐसा करने के लिए उपयोग किया जाता है। फिर, इस महत्वपूर्ण प्रश्न पर बेहतर संभाल पाने के लिए दीर्घकालिक अनुवर्ती आवश्यकता है।

परिप्रेक्ष्य में पीसीएसके 9 अवरोधक

पीसीएसके 9 अवरोधक वास्तव में कोलेस्ट्रॉल के इलाज में और कार्डियोवैस्कुलर जोखिम को कम करने में एक बड़ी सफलता साबित हो सकते हैं। हालांकि, कई हृदय रोग विशेषज्ञों द्वारा व्यक्त किए जाने वाले सभी उत्साह के बावजूद, हमें चीजों को उचित परिप्रेक्ष्य में रखना चाहिए।

सबसे पहले , जबकि इन नई दवाओं के साथ कार्डियोवैस्कुलर परिणामों में काफी सुधार हुआ है (अपेक्षाकृत अल्पकालिक अध्ययनों में), अब तक सुधार की परिमाण बहुत बड़ी नहीं है। वास्तव में यह देखने के लिए दीर्घकालिक अनुवर्ती आवश्यक होगा कि इन दवाओं का उत्पादन कितना लाभ उठाएगा और विशेष रूप से, चाहे वे अंततः दीर्घकालिक मृत्यु दर प्रदान करेंगे।

दूसरा , सभी आधुनिक "डिजाइनर दवाओं" (दवाओं को एक विशिष्ट आणविक लक्ष्य के लिए बनाया गया) की तरह, पीसीएसके 9 अवरोधक बहुत महंगा हैं। कम से कम शुरुआती वर्षों में उनका उपयोग लगभग निश्चित रूप से उन लोगों तक सीमित रहेगा जो बहुत अधिक जोखिम में हैं, और जिसका जोखिम स्टेटिन्स के साथ काफी कम नहीं किया जा सकता है - जैसे पारिवारिक हाइपरकोलेस्टेरोलिया वाले लोग।

तीसरा , जबकि इन दवाओं को स्टेटिन थेरेपी के विकल्प के रूप में बात की जा रही है, हमें ध्यान से ध्यान रखना चाहिए कि आज तक नैदानिक ​​परीक्षणों ने उन्हें स्टेटिन के अलावा इस्तेमाल किया है, न कि स्टेटिन के बजाए। इसलिए, हमारे पास वास्तव में हमें यह बताने के लिए कोई नैदानिक ​​डेटा नहीं है कि वे व्यवहार्य स्टेटिन विकल्प बन सकते हैं या नहीं।

चौथा , जबकि पीसीएसके 9 दवाओं की सुरक्षा प्रोफ़ाइल अब तक आशाजनक लग रही है, वहां खुले प्रश्न रहते हैं; विशेष रूप से, यह कि लंबे समय तक कोलेस्ट्रॉल को अति-निम्न स्तर तक ड्राइविंग करने के लिए कम से कम आंशिक रूप से प्रतिकूल प्रभाव हो सकता है, विशेष रूप से संज्ञानात्मक कार्य के संबंध में।

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