2017 के मध्य में, मर्क ने अपने रिव्यूअल ट्रायल के साथ अनुकूल परिणामों की घोषणा की, उनकी जांच दवा, एनासेट्रैपिब के साथ एक महत्वपूर्ण परिणाम अध्ययन। Anacetrapib एचडीएल कोलेस्ट्रॉल ("अच्छा" कोलेस्ट्रॉल) के स्तर को बढ़ाने के लिए डिज़ाइन किया गया है। मर्क की प्रेस विज्ञप्ति में कहा गया है कि, जब स्टेटिन थेरेपी में जोड़ा जाता है , तो एनासेट्रैपिब ने हृदय रोग के लिए उच्च जोखिम वाले रोगियों में कार्डियोवैस्कुलर घटनाओं की घटनाओं को काफी कम कर दिया।
घोषणा अधिकांश हृदय रोग विशेषज्ञों के लिए एक बड़ा आश्चर्य के रूप में आया था।
एक आश्चर्य क्यों?
Anacetrapib कोलेस्ट्रॉल एस्टर ट्रांसफर प्रोटीन (सीईटीपी) अवरोधक है, विशेष रूप से एचडीएल कोलेस्ट्रॉल के रक्त स्तर को बढ़ाने के लिए दवाओं की एक श्रेणी है। चूंकि ऊंचे एचडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर लंबे कार्डियोवैस्कुलर जोखिम से लंबे समय से जुड़े हुए हैं, विशेषज्ञों का मानना था कि सीईटीपी को रोकने वाली दवाएं उन लोगों में अत्यधिक फायदेमंद साबित होंगी जिनके कार्डियोवैस्कुलर जोखिम अधिक है।
तदनुसार, 1 99 0 के दशक से विभिन्न दवा कंपनियों ने कई सीईटीपी अवरोधकों के विकास और परीक्षण के अरबों डॉलर खर्च किए हैं। कार्डियोवैस्कुलर विशेषज्ञ और निवेशक समान रूप से सोचने में लगभग सर्वसम्मति से थे कि कम से कम कुछ सीईटीपी अवरोधक ब्लॉकबस्टर बन जाएंगे।
यह उस तरह से बाहर नहीं निकला है। वास्तव में, 2017 मर्क घोषणा से कई सालों पहले, सीईटीपी अवरोधकों को सार्वभौमिक रूप से दवा इतिहास में सबसे महंगा "बस्ट" में से एक माना जाता था।
मर्क की एनासेट्रिपिब के साथ सफलता की प्रारंभिक घोषणा के साथ भी, कई विशेषज्ञ इस बात पर संदेह करते हैं कि सामान्य रूप से सीईटीपी अवरोधक, या विशेष रूप से एनासेट्रैपिब का, लोगों के जीवन पर या किसी भी दवा कंपनी के मुनाफे पर सकारात्मक प्रभाव पड़ेगा।
सीईटीपी अवरोधकों का एक संक्षिप्त इतिहास
1 99 0 के दशक में सीईटीपी एंजाइम दवा निर्माताओं के लिए एक आकर्षक लक्ष्य बन गया, जब यह पता चला कि सीईटीपी की कमी वाले कृंतकों में उच्च एचडीएल स्तर और एथेरोस्क्लेरोसिस का प्रतिरोध था।
इसके तुरंत बाद (एक बार शोधकर्ताओं ने उन्हें ढूंढना शुरू कर दिया), कई लोगों की भी पहचान की गई जिन्होंने अपने सीईटीपी जीन में उत्परिवर्तन किया था जो उच्च एचडीएल स्तरों से जुड़े हुए थे और कोरोनरी धमनी रोग (सीएडी) का बहुत कम जोखिम था।
निहितार्थ स्पष्ट था: बस उन दवाओं को डिजाइन करें जो सीईटीपी को रोकते हैं, और आप एचडीएल के स्तर को बढ़ाएंगे और इस प्रकार कार्डियोवैस्कुलर बीमारी को कम करेंगे। महान प्रयास और महान खर्च के साथ, कई दवा कंपनियों ने ऐसा करने के लिए प्रमुख कार्यक्रम शुरू किए। और 2000 के दशक के मध्य तक, कई आशाजनक सीईटीपी अवरोधकों के साथ नैदानिक परीक्षण शुरू किया गया था, जो कि बड़े प्रशंसकों और पूर्व-टोपी मुर्गियों की उत्साही गिनती के लिए शुरू हुआ था।
तो आश्चर्य तब वास्तविक था जब, एक दशक से अधिक के लिए, सीईटीपी अवरोधक के साथ नैदानिक परीक्षणों के परिणाम निराशाजनक थे (कम से कम कहने के लिए)।
असफल होने वाली पहली दवा 2006 में टॉर्सेट्रिपिब (फाइजर) थी। इस्लामी परीक्षण में, उच्च जोखिम वाली आबादी के लोगों को या तो टॉरसेट्रिप या प्लेसबो (एक स्टेटिन के साथ) प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया गया था। सीईटीपी अवरोधक ऐसा करने लग रहा था जो हर कोई इसे करना चाहता था: टॉरसेट्रिप प्राप्त करने वाले लोगों में एचडीएल स्तरों में 72 प्रतिशत की वृद्धि हुई थी, और एलडीएल कोलेस्ट्रॉल में 24 प्रतिशत की कमी थी-इसलिए कार्डियोवैस्कुलर घटनाओं में बहुत कमी आई थी।
हालांकि, विपरीत हुआ। अध्ययन के अंत तक, टॉरसेट्रिप के लिए यादृच्छिक लोगों को वास्तव में कार्डियोवैस्कुलर घटनाओं में 25 प्रतिशत की वृद्धि हुई , और मृत्यु में 58 प्रतिशत की वृद्धि हुई। फाइजर ने तुरंत torcetrapib छोड़ दिया।
विशेषज्ञों ने इस नकारात्मक नतीजे पर व्यापक, आश्चर्यचकित आश्चर्य व्यक्त किया। अगले वर्षों में आश्चर्यचकित हो गया, क्योंकि विकास के तहत अन्य सीईटीपी अवरोधक भी एचडीएल कोलेस्ट्रॉल में बहुत बड़ी वृद्धि के बावजूद परिणामों में सुधार करने में असफल रहे।
2012 में, हॉफमैन-ला रोचे ने अपने सीईटीपी अवरोधक, दल्सेत्रापिब के विकास को रोक दिया, जब उनके बड़े नैदानिक परीक्षण के अंतरिम विश्लेषण से कोई नैदानिक लाभ नहीं हुआ।
और 2015 में एली लिली ने उसी कारण से, evacetrapib के विकास को रोक दिया।
2015 तक, लगभग हर किसी का मानना था कि सीईटीपी अवरोधक का पीछा करना अंधे गली बन गया था। दरअसल, मर्क ने उस समय अपने आगमन परीक्षण को एनासेट्रैप के साथ रोक दिया, लेकिन आखिर में जाने के लिए चुने गए।
जब तक मर्क ने जून, 2017 की घोषणा की, तब तक यह सीईटीपी अवरोधक की स्पष्ट सफलता थी, न कि इसकी विफलता, जो आश्चर्यचकित हो गई।
किसी भी तरह से, किसी को वास्तव में आश्चर्यचकित नहीं होना चाहिए
अगर हम एचडीएल लिपोप्रोटीन और सीईटीपी के बारे में जो जानते हैं, उस पर नज़र डालें, तो विभिन्न सीईटीपी अवरोधकों के साथ देखे गए "आश्चर्यजनक" परिणाम आश्चर्यचकित नहीं होंगे।
यह पता चला है कि सीईटीपी एंजाइम के कार्य बहुत जटिल हैं, और इसका न केवल एचडीएल कोलेस्ट्रॉल, बल्कि एलडीएल कोलेस्ट्रॉल, और लिपिड चयापचय के अन्य पहलुओं पर भी कई प्रभाव पड़ते हैं। इस जटिलता के कारण, यह वास्तव में टोम से पहले भविष्यवाणी नहीं की जा सकती है कि सीईटीपी एंजाइम में कमी से नैदानिक परिणामों पर क्या असर पड़ता है। शोध साहित्य वास्तव में बहुत सारे सबूत प्रदान करता है कि सीईटीपी अवरोध कुछ परिस्थितियों में चीजों को और खराब कर सकता है।
उदाहरण के लिए, जबकि (जैसा कि हमने ध्यान दिया है) सीईटीपी गतिविधि में आनुवांशिक कमी वाले कुछ लोगों के पास उच्च एचडीएल स्तर और कार्डियोवैस्कुलर बीमारी का कम जोखिम है, यह पता चला है कि जिन लोगों के पास सीईटीपी में एक अलग प्रकार की आनुवंशिक कमी है, उनमें उच्च एचडीएल स्तर हैं लेकिन दिल की बीमारी का खतरा बढ़ गया । ऐसा प्रतीत होता है कि सीईटीपी एंजाइम कभी-कभी किसी व्यक्ति की आनुवांशिक प्रोफ़ाइल, उनके चयापचय स्थिति पर और संभवतः अन्य कारकों पर निर्भर करता है, और कभी-कभी, एथरोस्क्लेरोसिस से त्वरित रूप से रक्षा करता है।
इस बिंदु को स्पष्ट करने के लिए, शोधकर्ताओं ने ILLUMINATE परीक्षण से लोगों के एक उप-समूह की पहचान की है, जिनके पास एक निश्चित अनुवांशिक प्रोफ़ाइल थी, जिसमें टॉरसेट्रिप ने कार्डियोवैस्कुलर जोखिम को कम किया (इस तथ्य के बावजूद कि इस दवा ने समग्र आबादी में नतीजे खराब किए हैं)। शायद सीईटीपी अवरोधकों के सफल उपयोग के लिए जेनेटिक और / या चयापचय प्रोफाइलिंग का उपयोग करके रोगियों के सावधान चयन की आवश्यकता होगी।
मुद्दा यह है कि सीईटीपी अवरोध की सफलता या विफलता जटिल और बहुआयामी है, और इनमें से किसी भी दवा के साथ नैदानिक परिणामों से "आश्चर्यचकित" होने का दावा करने वाला कोई भी व्यक्ति यह समझने में विफल रहता है कि यह समस्या कितनी जटिल हो रही है।
Anacetrapib एक बड़ा सौदा हो जाएगा?
रिव्यूल ट्रायल में, एथरोस्क्लेरोोटिक संवहनी रोग वाले 30,000 से अधिक लोगों को या तो एनासेट्रैपिब प्लस हाई-डोस एटोरवास्टैटिन या अकेले एटोरवास्टैटिन प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक बनाया गया था। चार वर्षों के बाद, एनासिट्रिब प्राप्त करने वालों में कार्डियोवैस्कुलर जोखिम में 9% की कमी आई थी। रिवैल अध्ययन में मापा गया परिणाम सीएडी, दिल का दौरा , और कोरोनरी धमनी पुनरावृत्तिकरण (यानी, बाईपास सर्जरी और / या एक स्टेंट ) के लिए एक आवश्यकता थी। हालांकि, कुल मृत्यु दर में कोई कमी नहीं हुई थी।
एक प्रेस विज्ञप्ति में, मर्क ने इंगित किया कि वे एफडीए के साथ दवा अनुमोदन के लिए "फाइल करना चाहते हैं" पर विचार करेंगे। एक सफल नैदानिक परीक्षण की घोषणा करने वाली दवा कंपनी प्रेस विज्ञप्ति के लिए यह स्पष्ट अव्यवस्था असामान्य है। यह संभवतः एक संक्षिप्त स्वीकृति है कि इस दवा के साथ दीर्घकालिक चिकित्सा से अज्ञात जोखिमों की तुलना में, एनासेट्रैपिब से लाभ की परिमाण कुछ हद तक मामूली दिखाई देती है।
Anacetrapib वसा कोशिकाओं में लंबे समय तक संग्रहीत किया जाता है, और इस तरह शरीर में लंबे समय तक रहता है। अगर यह कहें, दुर्लभ लेकिन गंभीर विषाक्तता अंततः खोजी जाती है तो यह एक प्रमुख चिंता हो सकती है। यह कारक वह है जिसे कंपनी को "विचार" करना होगा क्योंकि यह तय करता है कि आगे बढ़ना है या नहीं।
तो ऐसा लगता है कि मर्क इस दवा से बड़ी चीजों की अपेक्षा करता है, और ऐसा लगता है कि आखिरकार एनासेट्रिपिब ब्लॉकबस्टर सीईटीपी अवरोधक बन जाएगा जो सभी को एक बार उम्मीद थी।
फिलहाल ऐसा लगता है कि कार्डियोवैस्कुलर जोखिम के प्रबंधन में एक विशिष्ट एजेंट, अगर कुछ भी हो, तो एनासेट्रैपिब बन सकता है।
से एक शब्द
सीईटीपी अवरोधक एनासेट्रैपिब के साथ अपने नैदानिक में सफल परिणाम की मर्क की घोषणा, प्रोत्साहित करते समय, इस समय सावधानीपूर्वक माना जाना चाहिए।
अन्य सीईटीपी अवरोधकों के निराशाजनक इतिहास को देखते हुए, इस विशेष दवा की कुछ विशिष्टताओं और तथ्य यह है कि मर्क खुद ही दवा के बारे में अनिश्चित दिखता है, हमें कार्डियोवैस्कुलर जोखिम को कम करने के लिए एक महत्वपूर्ण नए तरीके के रूप में एनासिट्रैपिब के बारे में बहुत उत्साहित नहीं होना चाहिए ।
> स्रोत:
> कोसमस सीई, डीजेस ई, रोजारियो डी, एट अल। सीईटीपी अवरोध: पिछली विफलताओं और भविष्य की उम्मीदें। क्लिनिकल मेडिसिन इनसाइट्स: कार्डियोलॉजी 2016: 10 37-42 डूई: 10.4137 / सीएमसी .32667।
> एचपीएस 3-टीआईएमआई 55-रिवॉल सहयोगी समूह। एथ्रोस्क्लेरोोटिक संवहनी रोग (रिवैल) के साथ मरीजों में एनासेट्रैप के प्रभाव। एन इंग्लैंड जे मेड 2017; डोई: 10.1056 / HEJMoa170664।